动态突变检测亨廷顿舞蹈病

 

疾病简介

亨廷顿舞蹈病 (Huntington’sdisease，HD )是一种致命的遗传性神经退行性遗传病，它是由George Huntington于1872年发现的。该病呈常染色体显性遗传，男女均可患病，几乎任何年龄都可发病，但通常在35-50岁，患者一般在症状出现后15-20年死亡，其发病率与人种有关，欧美白种人发病率最高（5-7/10万），而亚非人群最低。该病的临床症状复杂多变，常累及运动、认知和精神三个方面。

 

临床表现

亨廷顿舞蹈病的主要临床症状通常表现为运动障碍、认知功能障碍及精神障碍。除此外，HD也会累及到其他系统，其他系统症状可为原发性也可为继发性的并发症。一般在40岁左右发病。不过，还有一些特殊案列，这些患者通常出现不典型的临床症状，比如儿童患者多表现为严重发育迟缓，而老年患者的症状可能非常轻微。

亨廷顿舞蹈病一些典型的临床症状表现为：

     精神症状

以情绪障碍为突出表现，尤以抑郁常见。情感淡漠、迟钝、抑郁，常有自杀行为或人格改变，脾气坏，喜欢争吵，注意力涣散等。部分患者可出现偏执型精神分裂样临床征象和精神分裂样症状，被害妄想，常有夸大和宗教色彩和人格改变，如易激惹、冲动、狂怒、行为怪癖等。亨廷顿病性痴呆常有抑郁症状，并有明显自杀倾向。

     运动症状

       （1）早期异常眼运动。
       （2）中期肌肉延长收缩引起的面部、颈部和背部的异位；不自主的运动；走路、平衡出现障碍；舞蹈样动作、扭动扭体动作、抽搐、摇摆不稳不连贯的步态；做需要手灵巧度的活动困难；不能控制动作的速度和力量；反应迟钝；全身无力；体重减轻等。
       （3）晚期身体僵直；运动徐缓，起发或持续运动困难；剧烈的舞蹈症；体重严重下降；不能行走；不能说话；吞咽困难，有气哽的危险；生活完全不能自理。

     认知症状

认知障碍在亨廷顿病的早期表现有记忆和计算能力下降；中期和晚期，表现为语言障碍，构音困难；随病情发展，集中力和判断力进行性受损，患者缺乏启动解决问题的行为。

     青少年型Huntington舞蹈病

在儿童及青少年期起病，20岁前起病约10%，年龄小于4岁起病约5%，临床表现与成人HD不同，病程进展较快，肌张力障碍是突出表现，常以强直替代舞蹈样运动，尚可见Parkinson综合征，小脑性共济失调，眼球运动异常，肌阵挛及癫痫发作等，可出现精神衰退及行为异常，部分患者表现运动过度，少数病例运动症状不典型(Westphal变异型)，表现进行性肌强直和运动减少，舞蹈-手足徐动样症状不明显，多见于儿童期或20岁以前发病者，癫痫和小脑性共济失调也是青少年型常见特点，伴痴呆和家族史可提示诊断。

 

发病原因

1993年亨廷顿舞蹈病协作研究组明确IT15基因为疾病相关基因，IT15基因起始密码子下游第17个密码子处CAG重复序列的异常扩增是导致该病发生的主要原因。CAG重复序列的异常扩增，引起了亨廷顿蛋白N-端多聚谷氨酰胺的延长。研究发现，CAG重复拷贝数不仅决定是否发病, 而且与发病年龄和疾病严重程度也有一定关系。CAG三核甘酸重复序列过度扩张，造成脑部神经细胞持续退化，机体细胞错误地制造一种名为“亨廷顿蛋白质”的有害物质。这些异常蛋白质积聚成块，损坏部分脑细胞，特别是那些与肌肉控制有关的细胞，导致患者神经系统逐渐退化，神经冲动弥散，动作失调，出现不可控制的颤搐，并能发展成痴呆，甚至死亡。

 

案例分享

患者1：女，1961年8月12日出生，抽取患者及其儿子两人的血样，送往北京康旭医学检验所，检验项目为亨廷顿病（HD）HTT动态突变。

采用 PCR-STR 分析法检测 CAG 重复数，检测结果显示受检者在 HTT型基因座位上的 CAG 重复数为42超过正常范围，受检者之儿子在 HTT型基因座位上的CAG重复数为17未超过正常范围。

患者2：女，1983 年出生，检验项目为DM011：亨廷顿病（HD）HTT 动态突变+其他基因测序：PRNP 基因。

检测结果1显示该受检者在 HTT 型基因座位上的 CAG 重复数超过正常范围。

 检测结果2显示经过检测PRNP基因编码区的全部序列，未发现与临床表型相关的微小变异。

 

治疗方法

现有的几种HD疗法可以归类为对因治疗或对症治疗。

A、对因治疗则包括直接的基因疗法和其他间接的分子疗法。前者把变异基因和它的转录产物作为唯一的病因，直接进行治疗；后者的目的是更正导致疾病的复杂分子和神经相关通路。虽然对因治疗目前还无法实现，但针对上述不同的分子通路，正在开展大量的研究，以期减缓疾病。

B、对症治疗的目的是根据医生客观诊断和患者主观回馈信息，通过药物治疗、精神治疗及其他的治疗手段，直接缓解患者病症。

目前为止，没有任何药物可以改变该病的自然进程，但可以采取措施改善临床症状、减少舞蹈样动作。治疗集中在对心理与神经两方面的症状治疗，同时进行必要的支持治疗。治疗形式可参考表1。

(1)药物可以帮助患者控制烦躁的举动。如果需要，医生应与患者及其家人密切合作，为控制任何不良反应而改用其他药物。

(2)说话或语言治疗可以帮助患者矫正有关言语或吞咽的困难。

(3)体育治疗可以帮助患者如何更好的控制动作。任何辅助设备，如扶手等，可以帮助患者控制动作和加强体力。

(4)营养支持。从使用专用餐具给予营养丰富的食物补充，后期必要时进行鼻饲喂养。

(5)锻炼。积极的锻炼有助于患者保持健康和积极的状态。

预防

由于本病属单基因常染色体显性遗传疾病。病人及家属很少知道其子女有患同病的危险性，故早期的遗传咨询服务颇为重要。遗传性疾病具有遗传性和终身难以治愈的特点，不仅给家庭带来不幸、给病人造成终身痛苦，而且使疾病代代相传。为了控制和减少遗传性疾病的发生，必须做到从预防为主。实行优生保护法，对一定或很大可能造成后代发生先天性疾病者，均应避免生育。

 

参考资料

1. Sequence A A. A novel genecontaining a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington'sdisease chromosomes. The Huntington's Disease Collaborative Research Group[J].Cell, 1993, 72(6):971-83.

2. NicolasG, Devys D, Goldenberg A, et al. Juvenile Huntington disease in an 18-month-oldboy revealed by global developmental delay and reduced cerebellar volume †[J].American Journal of Medical Genetics Part A, 2011,155(4):815-818.

3. RomainLefaucheur M D, Lucie Guyant-Maréchal M D, David Wallon M D, et al. Chorea inan 83-Year-Old Woman: Don't Forget Huntington's Disease[J]. Journal of theAmerican Geriatrics Society,2012,60(5):983-984.

4.   严雅萍, 张宝荣. 亨廷顿病的发病机制和治疗进展[J]. 中国现代神经疾病杂志, 2011, 11(1):30-35.

5.   Jean-MarcBurgunder,冯璐扬. 亨廷顿舞蹈病:教学性综述[J]. 中国神经精神疾病杂志, 2015(10):577-591.