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动态突变检测亨廷顿舞蹈病

发布时间 : 2018-09-27来源 : 华康基因浏览次数 :

 

疾病简介

亨廷顿舞蹈病 (Huntington’sdisease,HD )是一种致命的遗传性神经退行性遗传病,它是由George Huntington于1872年发现的。该病呈常染色体显性遗传,男女均可患病,几乎任何年龄都可发病,但通常在35-50岁,患者一般在症状出现后15-20年死亡,其发病率与人种有关,欧美白种人发病率最高(5-7/10万),而亚非人群最低。该病的临床症状复杂多变,常累及运动、认知和精神三个方面。

 

临床表现

亨廷顿舞蹈病的主要临床症状通常表现为运动障碍、认知功能障碍及精神障碍。除此外,HD也会累及到其他系统,其他系统症状可为原发性也可为继发性的并发症。一般在40岁左右发病。不过,还有一些特殊案列,这些患者通常出现不典型的临床症状,比如儿童患者多表现为严重发育迟缓,而老年患者的症状可能非常轻微。

亨廷顿舞蹈病一些典型的临床症状表现为:

     精神症状

以情绪障碍为突出表现,尤以抑郁常见。情感淡漠、迟钝、抑郁,常有自杀行为或人格改变,脾气坏,喜欢争吵,注意力涣散等。部分患者可出现偏执型精神分裂样临床征象和精神分裂样症状,被害妄想,常有夸大和宗教色彩和人格改变,如易激惹、冲动、狂怒、行为怪癖等。亨廷顿病性痴呆常有抑郁症状,并有明显自杀倾向。

     运动症状

       (1)早期异常眼运动
       (2)中期肌肉延长收缩引起的面部、颈部和背部的异位;不自主的运动;走路、平衡出现障碍;舞蹈样动作、扭动扭体动作、抽搐、摇摆不稳不连贯的步态;做需要手灵巧度的活动困难;不能控制动作的速度和力量;反应迟钝;全身无力;体重减轻等。
       (3)晚期身体僵直;运动徐缓,起发或持续运动困难;剧烈的舞蹈症;体重严重下降;不能行走;不能说话;吞咽困难,有气哽的危险;生活完全不能自理。

     认知症状

认知障碍在亨廷顿病的早期表现有记忆和计算能力下降;中期和晚期,表现为语言障碍,构音困难;随病情发展,集中力和判断力进行性受损,患者缺乏启动解决问题的行为。

     青少年型Huntington舞蹈病

在儿童及青少年期起病,20岁前起病约10%,年龄小于4岁起病约5%,临床表现与成人HD不同,病程进展较快,肌张力障碍是突出表现,常以强直替代舞蹈样运动,尚可见Parkinson综合征,小脑性共济失调,眼球运动异常,肌阵挛及癫痫发作等,可出现精神衰退及行为异常,部分患者表现运动过度,少数病例运动症状不典型(Westphal变异型),表现进行性肌强直和运动减少,舞蹈-手足徐动样症状不明显,多见于儿童期或20岁以前发病者,癫痫和小脑性共济失调也是青少年型常见特点,伴痴呆和家族史可提示诊断。

 

发病原因

1993年亨廷顿舞蹈病协作研究组明确IT15基因为疾病相关基因,IT15基因起始密码子下游第17个密码子处CAG重复序列的异常扩增是导致该病发生的主要原因。CAG重复序列的异常扩增,引起了亨廷顿蛋白N-端多聚谷氨酰胺的延长。研究发现,CAG重复拷贝数不仅决定是否发病, 而且与发病年龄和疾病严重程度也有一定关系。CAG三核甘酸重复序列过度扩张,造成脑部神经细胞持续退化,机体细胞错误地制造一种名为“亨廷顿蛋白质”的有害物质。这些异常蛋白质积聚成块,损坏部分脑细胞,特别是那些与肌肉控制有关的细胞,导致患者神经系统逐渐退化,神经冲动弥散,动作失调,出现不可控制的颤搐,并能发展成痴呆,甚至死亡。

 

案例分享

患者1:女,1961年8月12日出生,抽取患者及其儿子两人的血样,送往北京康旭医学检验所,检验项目为亨廷顿病(HD)HTT动态突变。

采用 PCR-STR 分析法检测 CAG 重复数,检测结果显示受检者在 HTT型基因座位上的 CAG 重复数为42超过正常范围,受检者之儿子在 HTT型基因座位上的CAG重复数为17未超过正常范围。

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患者2:女,1983 年出生,检验项目为DM011:亨廷顿病(HD)HTT 动态突变+其他基因测序:PRNP 基因。

检测结果1显示该受检者在 HTT 型基因座位上的 CAG 重复数超过正常范围

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 \检测结果2显示经过检测PRNP基因编码区的全部序列,未发现与临床表型相关的微小变异。
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治疗方法

现有的几种HD疗法可以归类为对因治疗对症治疗

A对因治疗则包括直接的基因疗法和其他间接的分子疗法。前者把变异基因和它的转录产物作为唯一的病因,直接进行治疗;后者的目的是更正导致疾病的复杂分子和神经相关通路。虽然对因治疗目前还无法实现,但针对上述不同的分子通路,正在开展大量的研究,以期减缓疾病。

B对症治疗的目的是根据医生客观诊断和患者主观回馈信息,通过药物治疗、精神治疗及其他的治疗手段,直接缓解患者病症。

目前为止,没有任何药物可以改变该病的自然进程,但可以采取措施改善临床症状、减少舞蹈样动作。治疗集中在对心理与神经两方面的症状治疗,同时进行必要的支持治疗。治疗形式可参考表1。

(1)药物可以帮助患者控制烦躁的举动。如果需要,医生应与患者及其家人密切合作,为控制任何不良反应而改用其他药物。

(2)说话或语言治疗可以帮助患者矫正有关言语或吞咽的困难。

(3)体育治疗可以帮助患者如何更好的控制动作。任何辅助设备,如扶手等,可以帮助患者控制动作和加强体力。

(4)营养支持。从使用专用餐具给予营养丰富的食物补充,后期必要时进行鼻饲喂养。

(5)锻炼。积极的锻炼有助于患者保持健康和积极的状态。

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预防

由于本病属单基因常染色体显性遗传疾病。病人及家属很少知道其子女有患同病的危险性,故早期的遗传咨询服务颇为重要。遗传性疾病具有遗传性和终身难以治愈的特点,不仅给家庭带来不幸、给病人造成终身痛苦,而且使疾病代代相传。为了控制和减少遗传性疾病的发生,必须做到从预防为主。实行优生保护法,对一定或很大可能造成后代发生先天性疾病者,均应避免生育。

 

参考资料

1. Sequence A A. A novel genecontaining a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington'sdisease chromosomes. The Huntington's Disease Collaborative Research Group[J].Cell, 1993, 72(6):971-83.

2. NicolasG, Devys D, Goldenberg A, et al. Juvenile Huntington disease in an 18-month-oldboy revealed by global developmental delay and reduced cerebellar volume †[J].American Journal of Medical Genetics Part A, 2011,155(4):815-818.

3. RomainLefaucheur M D, Lucie Guyant-Maréchal M D, David Wallon M D, et al. Chorea inan 83-Year-Old Woman: Don't Forget Huntington's Disease[J]. Journal of theAmerican Geriatrics Society,2012,60(5):983-984.

4.   严雅萍, 张宝荣. 亨廷顿病的发病机制和治疗进展[J]. 中国现代神经疾病杂志2011, 11(1):30-35.

5.   Jean-MarcBurgunder,冯璐扬. 亨廷顿舞蹈病:教学性综述[J]. 中国神经精神疾病杂志, 2015(10):577-591.


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